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　　ade是什么意思推荐文章1：新冠疫苗知多少？全景式科普为您解惑

　　原新冠疫苗:全景式科普为您解惑

　　在全球新冠病毒感染人数累计超过400万人的今天，疫苗作为抵御病毒全球大流行的终极武器，被人们寄予厚望。那么，全球新冠疫苗知多少?研发进展如何?安全性有保障吗?何时能投入使用?针对这些问题，经济日记者为您一探究竟。

　　全球新冠疫苗知多少?

　　热度:一百多个疫苗在研

　　近期，世界卫生组织(WHO)总干事谭德塞宣布与全球合作伙伴共同发起“全球合作加速开发、生产、公平获取新冠肺炎防控新工具”的倡议。在欧盟主办的应对新冠肺炎疫情国际认捐大会上，这一倡议得到广泛支持，各国承诺提供74亿欧元资金，用于推动新冠疫苗研发、生产以及公平分配等。

　　5月8日，国家卫生健康委新闻发言人米锋表示，中方坚定支持并决定参加这一倡议，愿意同国际社会一道为维护全球卫生安全和抗击疫情作出努力。

　　74亿欧元的承诺，体现了国际社会对新冠疫苗研发的重视。目前全球有多少新冠疫苗正在研发?

　　WHO官网在5月5日发布的一份题为《COVID-19候选疫苗草图》的文档中，列出了全球8个进入临床试验阶段的新冠病毒疫苗，和100个临床前研究阶段的新冠病毒候选疫苗。这是一份不完全统计，但也足以看出新冠疫苗研发的热度。

　　进度:8个疫苗进临床试验

　　那么，新冠疫苗研发的进度如何呢?

　　目前国际上绝大多数疫苗都处于临床前研究阶段，已经进入临床试验阶段的这8个新冠疫苗显然是进度上的第一梯队。第一梯队中，中国有4个，包括陈薇院士团队研发的腺病毒载体疫苗，和3个灭活疫苗;美国有3个，包括莫德纳公司的mRNA疫苗、辉瑞公司的mRNA疫苗、Inovio公司的DNA载体疫苗;英国有1个，是牛津大学的腺病毒载体疫苗。

　　这8个疫苗中，进度最快的已进入二期临床研究。其中全球首个启动二期临床研究的新冠疫苗品种，是陈薇院士团队的腺病毒载体疫苗。该疫苗于3月底完成了一期临床试验受试者接种，并于4月12日启动了二期临床试验。4月25日，陈薇院士透露:二期临床试验的508个志愿者已经注射完毕，现在正处于观察期，如果一切顺利将在今年5月揭盲。

　　全球首个进入二期临床的新冠灭活疫苗也在中国:4月24日，由国药集团中国生物武汉生物制品研究所研发的新型冠状病毒灭活疫苗，正式进入二期临床研究。

　　全球首个进入二期临床的mRNA疫苗在美国:5月7日，莫德纳公司宣称其mRNA疫苗已获批启动二期临床试验，计划在今夏启动三期临床试验，在明年获得生产销售许可。

　　最乐观时间点:今年9月

　　那么，最乐观情况下，疫苗最快在什么时候可以投入紧急使用?目前信息是:今年9月。

　　在临床试验这一阶段，大多数疫苗研发团队都从小规模试验开始。而牛津大学詹纳研究所的腺病毒载体疫苗，因为此前已经在类似的疫苗接种试验中证明了这种疫苗的安全性，一期临床试验就开启了1100人的规模，5月即将开始第二期和第三期联合试验，涉及5000人，同时验证其有效性和安全性。英国牛津大学疫苗学教授莎拉·吉尔伯特说:“如果得到监管机构的紧急批准，并最终验证疫苗是有效的，那么在9月份第一批数百万剂的疫苗就能生产出来。”

　　辉瑞和德国制药公司BioNTech宣布，他们的新冠病毒疫苗5月4日起在美国开始人体测试，如果试验成功，该疫苗最早将能于9月做好在美国紧急使用的准备。

　　“疫苗是解决新冠肺炎最根本办法，不管哪个国家做出来疫苗，都不能供应全世界。这需要互相学习，且做出来后取长补短，可能要由很多厂家来生产，才能够供应全世界。”中国工程院院士、国家卫生健康委高级别专家组组长钟南山在回答媒体记者提问时表示，“中国的疫苗发展非常快，不会比美国差多少。美国据说9月就可以用在人身上，中国也在赛跑，估计前后不会差多少”。

　　疫苗研发，进军5条路线!

　　新冠病毒是一种新病毒，疫苗研发有很多不确定因素。虽然最乐观的估计是今年9月就有疫苗能获得应急使用，但失败的可能性也不小，所以鸡蛋不能放在一个篮子里，多种技术路线并进才是多保险方案。那么，新冠疫苗研发有哪些技术路线?它们各自的优缺点是什么?

　　科技部社会发展科技司司长吴远彬介绍，疫情发生之初，科研攻关组就将疫苗的研发作为主攻方向之一，为了更大限度地提升疫苗研发的成功率，在梳理分析不同的技术基础和可能性之后，科研攻关组布局了病毒的灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗这样5条技术路线。

　　目前，5条路线中，除已进入临床试验阶段的腺病毒载体疫苗和灭活疫苗外，其他3条技术路线的疫苗也在加快推进，预计5月份就会陆续申临床试验。这5类疫苗各有什么特点?

　　1、灭活疫苗

　　灭活疫苗是最传统的经典技术路线:即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。目前我国有3个灭活新冠疫苗进入临床研究，其中武汉生物制品研究所研发的新冠病毒灭活疫苗已进入二期临床研究。

　　灭活疫苗的优点是制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见，我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。

　　但灭活疫苗也有缺点，如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应(ADE)，使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。

　　2、腺病毒载体疫苗

　　腺病毒载体疫苗是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假装自己很“凶”，让人体产生免疫记忆。陈薇院士团队正在做二期临床试验的新冠疫苗就是腺病毒载体疫苗，这是一种较为成熟的疫苗技术路线。

　　腺病毒载体疫苗的优点是:安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗有成功先例:此前，由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的重组埃博拉病毒病疫苗也是用腺病毒作载体。

　　这种疫苗也有缺点，重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的重组新冠疫苗为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。

　　3、核酸疫苗

　　核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。通俗的说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。美国莫德纳公司已获批二期临床试验的mRNA新冠疫苗就属于核酸疫苗。

　　核酸疫苗的优点是:研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术，目前全球还没有核酸疫苗上市。中国一些高校正开展这条路线的研究。

　　这种疫苗的技术太新了，还没有成功先例，所以也不知道研发过程中前方哪里可能有坑!从产业角度看，虽然其生产工艺本身并不复杂，但全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供应链。所以它的缺点是:无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。

　　4、重组蛋白疫苗

　　重组蛋白疫苗，也称基因工程重组亚单位疫苗。它是通过基因工程方法，大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体。相当于不生产完整病毒，而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”，将其交给人体的免疫系统认识。我国已掌握了大规模生产高质量和高纯度疫苗蛋白的技术，这是一条可以大规模快速生产疫苗的技术路线。

　　重组亚单位疫苗的优点是:安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例，比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。

　　重组亚单位疫苗的缺点是需要找到一个好的表达系统，这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。

　　5、减毒流感病毒载体疫苗

　　减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说，这种疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时，其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔，所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。

　　减毒流感病毒载体疫苗的优点是:一苗防两病，接种次数少，接种方式简单。

　　病毒减毒活疫苗是非常重要的一类疫苗，我们平时常见的减毒活疫苗有:乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗等。但减毒活疫苗的缺点是:研发过程漫长。

　　需要注意的是，这条技术路线并不是直接将新冠病毒做减毒处理制成疫苗，因为那需要通过长时间的病毒培养传代减毒和筛选;而是把已经减毒的流感病毒疫苗作为载体，将新冠病毒上致病的S蛋白通过生物工程的方法移到减毒的流感病毒疫苗上，这样就可以节省大量的病毒培养传代减毒和筛选时间。

　　疫苗研发难在哪?

　　新冠肺炎疫苗的研发，面临着很多困难和障碍。

　　难点一:认识新敌人

　　要打败一个新敌人，首先要认识和了解它。新冠病毒是过去18年里第3种通过跨物种传播而导致人类大规模感染的冠状病毒，之前的两种是SARS和MERS。

　　对同类病毒的研究经验，能帮我们更好地了解新敌人。但遗憾的是，迄今尚无针对某种冠状病毒的疫苗和药物研发出来，SARS和MERS都没有特效药物和成功上市的疫苗。相对于其他病毒而言，我们对新冠病毒的生物学特征、感染过程、致病性，以及人体对它产生的免疫应答仍然知之甚少。对新冠病毒的深入了解，还需花费我们很多时间。

　　但SARS和MERS还是让我们对冠状病毒的认识水平提高了。此次疫情暴发后，我国科学家迅速完成了新冠病毒基因测序、毒株分离等工作，为疫苗研发打下坚实基础。

　　难点二:敌人会变身

　　新冠病毒是一种高度糖基化的RNA病毒，这意味着它容易变身，导致疫苗失效。

　　糖基化是一种广泛存在、结构复杂多变的蛋白质翻译后修饰，在细胞和机体内发挥着重要功能。有学者对常见的包膜病毒的糖基化位点做了对比:丙型肝炎病毒有4个至11个糖基化位点，流感病毒有5个至11个糖基化位点，埃博拉病毒有8个至15个糖基化位点，艾滋病毒有多达20个至30个糖基化位点。

　　这些糖基化位点会让病毒容易产生多种突变。病毒糖基化后就相当于用了“易容术”伪装，人体注射疫苗后产生的抗体不一定能够准确识别出体内病毒，也就起不到预防作用了。艾滋病毒的糖基化位点是流感病毒的3倍至6倍，这也是艾滋疫苗研发迟迟无法成功的主要原因之一。

　　而最新研究显示，新冠病毒是高度糖基化的球形颗粒，有着庞大的结构，至少有66个糖基化位点!新冠病毒的糖基化位点至少是艾滋病毒的2倍，这也意味着疫苗研发工作异常艰难。

　　难点三:武器反伤己

　　新冠疫苗是人类应对病毒的武器，但ADE效应有可能让这个武器反过来加深对人类的伤害。ADE是指，当机体遭遇病原体感染时，原有的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞，某些病毒在特异性抗体协助下复制或感染能力还会显著增强，引发更严重的病理损伤。ADE效应成为登革热疫苗数十年艰辛研发历程中的主要障碍之一。

　　科学家们曾在SARS疫苗研发的灵长类动物实验中发现了ADE作用:如果猴子接种表达SARS病毒刺突蛋白的“重组痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染，急性肺部损伤反而会加重。鉴于新冠病毒与SARS病毒相近的刺突蛋白结构和感染机制，新冠病毒疫苗也存在发生ADE作用的风险，在疫苗设计中应认真加以关注和研究。

　　不过，这方面近日有个好消息。5月6日，中国科学家在国际顶级学术期刊《科学》上率先发表了新冠病毒疫苗的动物实验结果:《SARS-CoV-2病毒灭活疫苗的快速开发》。研究者开发了一种纯化的灭活新冠病毒候选疫苗，用于动物实验。其中，高剂量组的4只恒河猴感染后的第7天，咽喉、肛门和肺部都未检测到病毒，也没有观察到ADE现象。

　　除了上述三大困难外，新冠疫苗研发可能还有很多意想不到的困难需要一一克服，因为谁也无法保证疫苗研发一定能成功。艾滋病毒是RNA病毒，从上世纪80年代开始研发疫苗，至今不成功。

　　不过，我国新冠疫苗的研发目前进展顺利，这让人们对研发结果还是很有信心。中国工程院院士王军志就曾明确表示:截至目前，我国五大技术方向疫苗总体都进展顺利。我国新冠疫苗研发进展目前总体上处于国际先进行列，不会慢于国外。

　　经济日·中国经济网记者 佘惠敏

　　ade是什么意思推荐文章2：最新研究发现：新冠疫苗不引发ADE效应

　　有关新冠疫苗可能会引发ADE效应问题，一直都是公众关注的焦点。最新科学研究发现，即便直接把在体外有很强ADE作用的抗体打进小鼠和猴子体内，也基本不发生感染增强作用。

　　这为国内正在全面接种的新冠灭活疫苗的安全性提供了一个有力证据。

　　ADE全称Antibody-dependent enhancement，意为抗体依赖性增强，比较通俗的解释是：病毒在感染细胞时，由于某些原因，体内已有的相关抗体会增强病毒的感染能力。换言之，经自然免疫或疫苗接种后，再次接触相关病毒时，体内产生的抗体可能会增强病毒的感染能力，最终导致病情加重。

　　正是因担心新冠疫苗可能引发ADE效应，公众对其保持了一定距离。在9月12日于深圳举行的“疫苗创新与公众健康”峰会上，中国疾控中心主任高福表示，“（关于新冠疫苗）我们面临的最大挑战就是大家讨论的ADE效应，再加上成本，价格能不能降下来？”而此前，高福也曾强调：“目前新冠疫苗ADE没有定论，必须要有经同行评审的数据公布才能说话。”

　　1月2日，杜克大学人类疫苗研究所（DHVI）的巴顿·海恩斯(Barton Haynes)研究小组在预印本平台bioRxiv发表论文（The functions of SARS-CoV-2 neutralizing and infection-enhancing antibodies in vitro and in mice and nonhuman primates），公布了第一个关于新冠病毒ADE效应的体内证据。

　　研究者认为，即使是直接注射体外明确有强ADE作用的单克隆抗体，仍然未在体内表现出明显的影响，如病毒载量提升、炎症等。相反，还具有部分的保护作用。在讨论中说到原因可能有两点：一是新冠病毒本身不能在巨噬细胞中有效复制，而Fc介导的ADE抗体则主要进入巨噬细胞；二是Fc介导的效应器功能发挥了一定的保护作用。

　　概括来说，根据目前已有的证据，不支持新冠病毒感染或接种疫苗能够诱导出明显的ADE效应。

　　ade是什么意思推荐文章3：打了疫苗后感染更严重？新冠疫苗有ADE效应？专家辟谣，说出实情

　　随着新冠疫苗接种工作的稳步推行和新冠病毒威胁的不断升高，我国大部分民众对于新冠疫苗的接种意愿还是非常高涨的。但最近，随着国内疫情形势的再次紧张，有关疫苗保护能力的话题又再度被热议。这次热议的话题可能许多人之前都没有听说过，那就是新冠疫苗的抗体依赖增强（ADE）效应。有人说，新冠疫苗会产生ADE效应，接种新冠疫苗后如果感染新冠病毒病情反而会更严重，所以新冠疫苗要谨慎接种。这种言论无疑给人们高涨的疫苗接种热情浇了大大一盆冷水，新冠疫苗是否会产生ADE效应？还能继续接种吗？今天就详细为你说清楚。

　　什么是ADE效应？

　　ADE效应是指人体通过感染、免疫接种或被动输入等方式使机体对某种病原体产生抗体后，当再次感染该病原体时机体不仅无法清除病原体，还会引起病情加重的现象。这种现象最早在上世纪60年代被发现，当时科学家发现与未接种疫苗的儿童相比，接种了呼吸道合胞病毒疫苗的儿童更容易发生严重的呼吸道合胞病毒相关肺炎和支气管炎，随后该现象又在登革热病毒上被发现。于是，有人就与当前的新冠病毒联系起来，认为接种新冠疫苗同样会引发ADE效应。

　　ADE效应发生机制

　　疫苗被接种进入人体后会产生相应抗体这个大家应该都非常清楚，但许多人不知道的是，疫苗刺激机体产生的抗体，又有中和抗体和非中和抗体之分。简单来说，中和抗体可以保护我们免受病毒的感染，相当于我们的保护伞。而非中和抗体则容易被病毒利用，使病毒躲过被中和抗体的中和，造成感染。而病毒成功感染机体后，会大量复制，引起病情加重，这就是病毒导致ADE效应的其中之一。而另一种机制就是机体为了清除病毒产生了大量的炎症细胞因子，但过多的炎症细胞因子又会反过来攻击机体，造成组织损伤，这其实与某些新冠肺炎患者因炎症风暴而发展为重症相类似。

　　疫苗还能接种吗？

　　ADE效应的确是疫苗研发需要考虑的问题，但并非所有疫苗都一定会产生ADE效应。这还要取决于疫苗在接种者身上产生的中和抗体多还是非中和抗体多，以及接种者机体的免疫系统。从目前全球已接种人群的数据来看，并没有证据说明新冠疫苗会引发ADE效应。相反一个非常有力的证据就是，新冠疫苗上市以后，全球新冠肺炎患者的死亡率都在明显下降，英国的新冠肺炎死亡率已下降到0.1%-0.2%。

　　所以，对于绝大多数人来说，新冠疫苗还是可以非常安全地接种的。而且在我国接种新冠疫苗还是免费的，所以建议大家都要积极接种，不要道听途说，听信不实言论。

　　参考文献：

　　[1]李娇元，沈莹，程黎明.新型冠状病毒潜在抗体依赖增强效应的研究进展[J].微生物学免疫学进展.2021,49（3）：59-64.

　　#谣零零计划#

　　ade是什么意思推荐文章4：夜话丨鲁迅：我的童年，趣意盎然

　　从百草园到三味书屋

　　鲁迅

　　我家的后面有一个很大的园，相传叫作百草园。现在是早已并屋子一起卖给朱文公的子孙了，连那最末次的相见也已经隔了七八年，其中似乎确凿只有一些野草；但那时却是我的乐园。

　　不必说碧绿的菜畦，光滑的石井栏，高大的皂荚树，紫红的桑椹；也不必说鸣蝉在树叶里长吟，肥胖的黄蜂伏在菜花上，轻捷的叫天子（云雀）忽然从草间直窜向云霄里去了。单是周围的短短的泥墙根一带，就有无限趣味。油蛉在这里低唱，蟋蟀们在这里弹琴。翻开断砖来，有时会遇见蜈蚣；还有斑蝥，倘若用手指按住它的脊梁，便会拍（拟声词,现在写作“啪”）的一声，从后窍喷出一阵烟雾。何首乌藤和木莲藤缠络着，木莲有莲房一般的果实，何首乌有臃肿的根。有人说，何首乌根是有像人形的，吃了便可以成仙，我于是常常拔它起来，牵连不断地拔起来，也曾因此弄坏了泥墙，却从来没有见过有一块根像人样。如果不怕刺，还可以摘到覆盆子，像小珊瑚珠攒成的小球，又酸又甜，色味都比桑椹要好得远。

　　冬天的百草园

　　冬天的百草园比较的无味；雪一下，可就两样了。拍雪人（将自己的全形印在雪上）和塑雪罗汉需要人们鉴赏，这是荒园，人迹罕至，所以不相宜，只好来捕鸟。薄薄的雪，是不行的；总须积雪盖了地面一两天，鸟雀们久已无处觅食的时候才好。扫开一块雪，露出地面，用一枝短棒支起一面大的竹筛来，下面撒些秕谷，棒上系一条长绳，人远远地牵着，看鸟雀下来啄食，走到竹筛底下的时候，将绳子一拉，便罩住了。但所得的是麻雀居多，也有白颊的“张飞鸟”，性子很躁，养不过夜的。

　　这是闰土的父亲所传授的方法，我却不大能用。明明见它们进去了，拉了绳，跑去一看，却什么都没有，费了半天力，捉住的不过三四只。闰土的父亲是小半天便能捕获几十只，装在叉袋里叫着撞着的。我曾经问他得失的缘由，他只静静地笑道：“你太性急，来不及等它走到中间去。”

　　三味书屋

　　我不知道为什么家里的人要将我送进书塾里去了，而且还是全城中称为最严厉的书塾。也许是因为拔何首乌毁了泥墙罢，也许是因为将砖头抛到间壁的梁家去了罢，也许是因为站在石井栏上跳了下来罢，……都无从知道。总而言之：我将不能常到百草园了。Ade（德语，意思是“别了”或者“再见”）,我的蟋蟀们！Ade，我的覆盆子们和木莲们！……

　　出门向东，不上半里，走过一道石桥，便是我的先生的家了。从一扇黑油的竹门进去，第三间是书房。中间挂着一块扁（上面题着作为标记或赞扬文字的长方形横牌，现在写作“匾”）道：三味书屋；扁下面是一幅画，画着一只很肥大的梅花鹿伏在古树下。没有孔子牌位，我们便对着那扁和鹿行礼。第一次算是拜孔子，第二次算是拜先生。

　　第二次行礼时，先生便和蔼地在一旁答礼。他是一个高而瘦的老人，须发都花白了，还戴着大眼镜。我对他很恭敬，因为我早听到，他是本城中极方正，质朴，博学的人。

　　不知从那里听来的，东方朔也很渊博，他认识一种虫，名曰“怪哉”，冤气所化，用酒一浇，就消释了。我很想详细地知道这故事，但阿长是不知道的，因为她毕竟不渊博。现在得到机会了，可以问先生。

　　“先生，‘怪哉’这虫，是怎么一回事？……”我上了生书，将要退下来的时候，赶忙问。

　　“不知道！”他似乎很不高兴，脸上还有怒色了。

　　我才知道做学生是不应该问这些事的，只要读书，因为他是渊博的宿儒，决不至于不知道，所谓不知道者，乃是不愿意说。年纪比我大的人，往往如此，我遇见过好几回了。

　　我就只读书，正午习字，晚上对课（即“对对子”）。先生最初这几天对我很严厉，后来却好起来了，不过给我读的书渐渐加多，对课也渐渐地加上字去，从三言到五言，终于到七言。

　　三味书屋后面也有一个园，虽然小，但在那里也可以爬上花坛去折蜡梅花，在地上或桂花树上寻蝉蜕。最好的工作是捉了苍蝇喂蚂蚁，静悄悄地没有声音。然而同窗们到园里的太多，太久，可就不行了，先生在书房里便大叫起来：

　　“人都到那里去了？！”

　　人们便一个一个陆续走回去；一同回去，也不行的。他有一条戒尺，但是不常用，也有罚跪的规则，但也不常用，普通总不过瞪几眼，大声道：

　　“读书！”

　　于是大家放开喉咙读一阵书，真是人声鼎沸。有念“仁远乎哉我欲仁斯仁至矣”（语见《论语·述而》，原文断句为“仁远乎哉？我欲仁，斯仁至矣。”）的，有念“笑人齿缺曰狗窦大开”（语见《幼学琼林·身体》）的，有念“上九潜龙勿用”（这是学生读《周易·乾》时念错的句子，原文为“初九，潜龙勿用。”）的，有念“厥土下上上错厥贡苞茅橘柚”（这是学生读《尚书·禹贡》时念错的句子，原文为“厥田惟下下，厥赋下上上错……厥包橘柚锡贡。”）的……。先生自己也念书。后来，我们的声音便低下去，静下去了，只有他还大声朗读着：

　　“铁如意，指挥倜傥，一坐皆惊呢；金叵罗，颠倒淋漓噫，千杯未醉嗬……。”

　　我疑心这是极好的文章，因为读到这里，他总是微笑起来，而且将头仰起，摇着，向后面拗过去，拗过去。

　　先生读书入神的时候，于我们是很相宜的。有几个便用纸糊的盔甲套在指甲上做戏。我是画画儿，用一种叫作“荆川纸”（一种竹纸，薄而略透明）的，蒙在小说的绣像上一个个描下来，像习字时候的影写一样。读的书多起来，画的画也多起来；书没有读成，画的成绩却不少了，最成片段的是《荡寇志》和《西游记》的绣像，都有一大本。后来，因为要钱用，卖给一个有钱的同窗了。他的父亲是开锡箔店的；听说现在自己已经做了店主，而且快要升到绅士的地位了。这东西早已没有了罢。

　　九月十八日（指1926年9月18日）

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　　文章有删减

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　　ade是什么意思推荐文章5：新冠病毒可引发ADE效应

　　5月24日，CELL期刊发表了一篇来自日本大阪大学的关于新冠病毒ADE效应的研究，确定了新冠病毒感染后存在抗体依赖性增强（Antibody-dependent Enhancement，ADE）效应，使得去年疫情早期即备受关注和争议的这一议题有了确定答案。

　　CELL最新刊出的关于新冠病毒ADE效应的论文

　　意料之中，靴子落地

　　去年年初，新冠刚起，便有研究者指出，需要警惕这一轮全球大流行发生ADE，理由有二：第一，西班牙大流感很可能发生过ADE效应；第二，冠状病毒家族发生ADE效应的病毒相当多：包括本世纪初流行过的SARS。由于ADE效应没能解决，SARS病毒的疫苗至今没有获得突破。呈现高致死性的MERS病毒也被发现会出现ADE效应。

　　2019年袁国勇团队发表的SARS疫苗论文，实验组猕猴发生ADE，疫苗实验失败

　　ADE的全称是antibody dependent enhancement，直译为抗体依赖性增强，指的是病毒通过效应不够的抗体获得感染效果的增强。这并非是病毒本身增强的意思，而是相当于本来应该抵抗病毒的抗体由于某些原因，不但不做抵抗病毒的先锋，反而为病毒带路开门，甚至让病毒进入原先无法进入的细胞，或者因此干扰和改变免疫细胞的工作状态等等，导致感染者病情加重。

　　这种情况很可能发生在感染过病毒之后，产生了抗体，然后再次感染病毒的患者身上。

　　今年年初，发生在巴西玛瑙斯的第二波感染和死亡狂潮，就被许多研究者怀疑为发生了ADE——通过各方测试发现，玛瑙斯在去年年中开始的第一波疫情中，已经造成了超过70%的人感染，即有70%的人通过自然感染获得了抗体。然而今年年初，第二波疫情在当地造成了比去年更加凶猛的致病和致死浪潮——大部分人携带抗体的情况下，病重、病死者反而更多了，怀疑发生ADE是合理的。只是由于拉丁美洲等地区条件所限，一直没有拿到决定性证据。

　　现在，确切证据终于来了。

　　想靠自然感染进行免疫可以休矣

　　大阪大学的这项研究，基本上是从分子学水平实锤了人体产生的新冠抗体会给新冠病毒“带路”，而且他们观测到这种功能受到抗体浓度的影响，抗体浓度越高，ADE越强。此外，他们发现，当出现这种效应的时候，新冠病毒对该个体的感染能力也会增强，同样也受抗体浓度影响。

　　与登革热病毒的ADE效果不同，本次研究观测到的ADE并不是通过与Fc受体结合而发生，这种非Fc受体依赖的ADE，虽然效力相对Fc受体依赖的ADE较低，但是由于不必通过Fc受体表达，它能够更广泛的发生。

　　论文给出的新冠ADE示意图，右边为发生ADE的情况，位于下方的新冠病毒更加容易与宿主ACE2结合，对宿主感染性更强

　　更重要的是，由于最近变异病毒较多，研究者紧跟病毒形势的发展，采用包含D614G位点的变异病毒进行了实验，结果发现，变异病毒——至少含有D614G位点的变异病毒，也吃这套，而且还比野生型更厉害……那么，让我们来看一看哪些变异株含有D614G位点——

　　惊不惊喜，意不意外，上表中全部在列的变异病毒都含有D614G，不论是B.1.1.7（英国变异株）、B.1.351（南非变异株）和P.1（巴西变异株）这三支“老牌劲旅”，还是“声名大振”的B.1.617（印度变异株），亦或者是新近“黑马”B.1.620，都含有D614G变异位点……

　　这波抗疫战争真的太难了，这简直“屋漏偏逢连夜雨”……

　　上图为野生型（WT）和含有D614G的变异毒株，在出现ADE时对ACE2结合能力的对比数据。左侧两个柱状为野生型的数据，右侧为含D614G变异株的数据，2490为可引发ADE的抗体结构亚型，同样能够引发ADE的结构亚型还有8D2、2210、2369、2582和2660，它们都以病毒的N端结构域（N-Terminal Domain，简称NTD）为目标。

　　如图，8D2、2490、2660、2210、2582和2396这几个结构亚型随着抗体浓度升高，使得新冠病毒与ACE2结合的水平升高，与之相对照2016和4A8则没有这样的随着浓度变化的ADE反应。

　　不过，研究者在进一步分析中指出，面对具体不同的毒株的情况下，这些结构亚型的功能和表现可能会出现个性化——有可能发挥免疫功能，也有可能积极与病毒结合，更多的针对不同变异株的大型临床研究将有助于弄清这些细节。

　　此外，研究者还发现，随着这种加强新冠病毒与ACE2结合的情况的发生，中和抗体出现了活性下降，但是，如果中和抗体水平足够高，这种现象又会受到抑制。研究者因此推测，在疾病早期，中和抗体水平较低的时候，ADE现象最可能影响疾病的进程。

　　最后，研究者进行了一个比较有意思的观察，他们发现少数健康人体内也带有新冠病毒抗体，而这些健康人携带的抗体并不都有能发生ADE的结构亚型，说明抗体本身也是个性化的。

　　另外，研究者指出，患者体内的中和抗体和这种能引发ADE的抗体的含量比例也是个性化的，可能中和抗体高，也可能ADE效应明显，因此使用康复患者血浆治疗的效果会非常不稳定。

　　不论怎样，想要靠自然感染来获得免疫这个思路可以放下了，想靠自然感染大多数人来获得群体免疫更是不可靠的途径——不光因为病毒会变异来个第二波第三波，ADE还会让第二波第三波更惨烈，如果碰上变异毒株和抗体上特定结构特别要好的病毒，可能引发难以控制的惨烈后果。

　　疫苗会引发ADE吗？

　　如果个体携带的抗体本身不具备引发ADE的结构亚型，则不会引发ADE。疫苗不一定会产生引发ADE的增强抗体，同时疫苗可以提高中和抗体水平，总体来说，疫苗对于疫区人员和高风险人员来说还是有利的。

　　同时，这次的研究发现也为将来预防二次感染提供了思路。

　　参考文献

　　1.Liu, Y. Soh, W.T. Kishikawa, J.-i.Hirose, M. Nakayama, E.E.Li, S. Sasai, M.Suzuki, T. Tada, A. Arakawa, A. Matsuoka, S.Akamatsu, K. Matsuda, M.Ono, C. Torii,S.Kishida, K.Jin, H. Nakai, W. Arase, N. Nakagawa, A.Matsumoto, M. Nakazaki, Y. Shindo,Y.Kohyama, M. Tomii, K. Ohmura, K. Ohshima, S. Okamoto, T. Yamamoto, M. Nakagami, H. Matsuura, Y. Nakagawa, A. Kato, T. Okada, M. Standley, D.M. Shioda, T. Arase, H. An infectivity enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies, Cell (2021). doi:

　　2.Liu, L., Wei, Q. Lin, Q. Fang, J. Wang, H. Kwok, H. Tang, H. Nishiura, K. Peng, J. Tan, Z. Wu, T. Cheung, K. W. Chan, K. H. Alvarez, X. Qin, C. Lackner, A. Perlman, S. Yuen, K. Y. & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158.

　　3.Gytis Dudas, Samuel L, Guy Baele,et al.Travel-driven emergence and spread of SARS-CoV-2 lineage B.1.620 with multiple VOC-like mutations and deletions in Europe medRxiv 2021.05.04.21256637.doi:

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