dna双螺旋结构

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　　dna双螺旋结构推荐文章3：经典双螺旋结构更新了！《科学》：这些病毒的DNA，拥有“第5种碱基”

　　噬菌体（图片：NIAID）

　　1977年，一项发表于《自然》的研究发现一种噬菌体的DNA中不存在A碱基，而是完全被一种新的碱基——二氨基嘌呤（Z碱基）替换了，后者在DNA双链中与T碱基配对。

　　最近，关于噬菌体Z碱基的研究迎来了新进展。《科学》杂志上的3篇文章共同揭示了一个惊人的结果：至少有100多种噬菌体能在宿主体内合成Z碱基，且其DNA中都使用了Z和T、C和G的配对形式。这种新碱基为何会出现，它们可能带来哪些改变？这些问题的答案也被逐一揭开。

　　1953年，克里克和沃森在《自然》上发文揭示了DNA的双螺旋结构，并于1962年和英国分子生物学家莫里斯·威尔金斯分享了诺贝尔生理学或医学奖。DNA由两条反向平行的脱氧核糖核酸单链组成，含有4种碱基，其中A和T之间形成2个氢键，C和G之间形成3个氢键，用于维持DNA结构的稳定。

　　除了我们熟悉的构成DNA的4种碱基（A、T、C和G）之外，近些年来，科学家发现DNA双链上的碱基能够被修饰，例如甲基、甲酰基和羧基修饰等。不过，这些修饰后的碱基在DNA中占比极小。

　　近日，在3篇发表于《科学》的论文中，中国和法国的科学家发现大量噬菌体（一类病毒）体内的DNA与其他生物并不相同。其DNA结构也是稳定的双螺旋结构，但构成DNA的腺嘌呤（A碱基）被完全替换成另一种碱基——二氨基嘌呤，简称为Z碱基。其中一篇论文的通讯，天津大学药物科学与技术学院的张雁教授表示，这种碱基也是除了A、T、C和G外，在自然界中能构成DNA双螺旋结构的第5种碱基。

　　许多噬菌体的DNA由Z、T、C和G碱基构成（图片于论文）

　　“这个新碱基打破了此前克里克等人定义的经典的DNA双螺旋结构，我们可以把它称为能构建DNA双螺旋的‘第5种碱基’，”在接受《环球科学》的采访时，张雁说，“在研究中，我们发现这种DNA的稳定性比传统的DNA更高，我们推测Z和T或许形成了3个氢键。这也意味DNA还具有新的物理和化学性质。”而另外两篇由法国科学家发表的文章，也证实了张雁教授等人的研究。

无人问津的研究

　　1977年，Z碱基首次在一篇发表于《自然》杂志的文章中露面。当时，苏联科学家分析了一种能感染蓝绿藻的S-2L噬菌体（也称为噬藻体，cyanophage）的基因。根据光谱分析数据，他们发现其中存在除T、C和G之外的另一种碱基，并通过酸水解实验证实这种未知的碱基为二氨基嘌呤（Z）。

　　首次发现该现象后，他们通过酶解实验进行了重复验证，并确认S-2L噬菌体的DNA确实是由这4种碱基的脱氧核糖核苷酸组成，其中Z与T的含量接近，在DNA中配对。不过，此后数十年一直没有相关的研究进展。

　　由于长期从事酶学和生物基础代谢研究，张雁教授等人注意到了S-2L噬菌体。当他们重新审视这篇文章时，疑问也浮现出来——为什么这种噬菌体的DNA中含有一种新的碱基？这种碱基是怎么合成的？

　　在新研究中，他们发现S-2L噬菌体在入侵宿主后，会利用自身基因合成的两种酶——dATPase和PurZ。PurZ的作用十分关键，它能和细菌中的酶一起发挥作用，促进二氨基嘌呤脱氧核苷酸（如dZTP）的形成。随后，S-2L噬菌体自身的DNA聚合酶能以它为底物，在新合成的噬菌体DNA中添加Z碱基。

　　而噬菌体DNA中A碱基的消失，还需要依赖dATPase。它能直接降解含有A碱基的脱氧核苷酸，阻止其参与DNA的合成。除S-2L噬菌体以外，一些噬菌体还能合成酶DUF550，它既能和PurZ协同作用，提高噬菌体合成dZTP的效率，还具有部分降解含有A碱基的脱氧核苷酸的功能。

　　4种来自噬菌体的酶（红色）在DNA（含Z碱基）合成过程中的作用。图片于论文

　　为什么这种噬菌体需要一个新的碱基呢？这与它们的生存方式密切相关。噬菌体能吸附在细菌表面，像注射器一样将自身的DNA注射入细菌体内。但在细菌中实现大量繁殖之前，它首先需要面对细菌体内的“免疫系统”——限制性内切酶。当外来的DNA入侵时，细菌的限制性内切酶能切割这些外来DNA上特定的基因序列，促进其降解。

　　当DNA序列中的一种碱基被彻底替换时，细菌中的限制性内切酶无法对其识别，细菌就没有防御措施，只能等待被噬菌体占据了。并不只有S-2L噬菌体能利用这种新碱基，在发表于《科学》的文章中，张雁等人发现了100多种能表达PurZ和相关基因的噬菌体，其中大部分来自短尾噬菌体科（Podoviridae）和长尾噬菌体科（Siphoviridae）。他们推测如果一种噬菌体的基因组中含有合成PurZ等基因，就可以证明它的DNA中A碱基完全被Z碱基替换了，因此具有这种DNA的噬菌体可能远不止这些。而要证明这一猜想，他们还需要一种新的噬菌体来进行验证。

从头开始

　　为了验证这一猜想，他们选择了一种能感染不动杆菌的噬菌体——SH-Ab 15497。由于噬菌体DNA序列的特殊性，只能用化学分析方法——液相色谱和纳米孔测序技术——进行测序。

　　和Z碱基合成相关的酶基因在多种噬菌体基因组中的分布（图片于论文）

　　通过与上海科技大学赵素文教授和伊利诺伊大学赵惠民团队的合作，张雁教授等人最终确认了噬菌体SH-Ab 15497的DNA中的碱基组成为Z、T、G和C。在培养噬菌体时，他们发现当它们感染在细菌后，能很快将细菌裂解，这意味着细菌的“免疫系统”失效了，而新的DNA组成并没有影响噬菌体的繁殖。

　　在《科学》杂志的另外两篇论文中，一项研究通过一种能感染弧菌的噬菌体，证实了PurZ在合成Z碱基中的关键作用。另外，PurZ似乎与古细菌中PurA具有相似性。另一篇文章则显示长尾噬菌体将PurZ酶基因连接到DNA上的DNA聚合酶，与细菌含有的DNA聚合酶I具有很高的相似性。这一发现暗示，在很早之前，Z碱基或许和A碱基同时存在于细菌体内。

可以解决的问题

　　Z碱基的发现不仅撼动了克里克和沃森在1953年提出的DNA双螺旋结构，还能推动更多实用性研究的发展。“虽然目前我们只了解到这种DNA分子结构更稳定了，其他的物理、化学性质还需要进一步研究，”张雁教授说，“但利用目前发现的PurZ等酶，我们能大量且低成本地合成这些酶，来合成这种DNA，进而确认并利用它的特性。”

　　这些应用或将扩展到DNA折纸、DNA存储技术和噬菌体治疗等多个方面。这种DNA比传统的DNA更稳定，这或许能增加DNA折纸结构的稳定性以及折叠效率。而新碱基的加入或许能在DNA存储中增强信息加密能力。

　　在公共卫生领域，超级耐药菌的蔓延正在让更多的抗生素失效。但是，噬菌体疗法让人们看到了一丝对抗耐药菌的希望。不过，目前这种疗法仍然存在一个阻碍，并不是所有的噬菌体都能起效，在治疗某种特定的超级耐药菌感染时，往往需要去各种环境中搜寻一些特定起效的噬菌体，这是一项极其繁琐的工作。而这些含有新DNA的噬菌体，能无视细菌体内的“免疫系统”，或许能在这一疗法中发挥作用。

　　撰文：石云雷 审校：杨心舟

　　参考文献：

　　(18)30460-X

　　dna双螺旋结构推荐文章4：从右旋DNA说起——DNA双螺旋为什么大多是右旋？

　　 | 内含子

　　如今，即使非生化专业的人对DNA双螺旋的形象也很熟悉了。不过，很多人并没有注意到DNA双螺旋的“手性”，包括我国很多科普媒体的小编，他们用的双螺旋图几乎两种手性是一半对一半的。

　　螺旋的手性是什么呢？通俗地说，就像饮料瓶口的螺纹。你买一瓶饮料或者饮用水，想都不想就会逆时针方向把它拧开。假使瓶口的螺纹方向是随机的，有时需要逆时针拧开，有时顺时针才能拧开，你可能会疯掉，大骂生产瓶子的是弱智。可是你知道吗？我看到科普文章或者科技新闻上面左旋DNA的配图也是这种感觉。

　　DNA双螺旋大多是右旋的。这是为什么呢？

　　图1

　　其实左旋DNA双螺旋也是有的（图1-2）。最著名的左旋DNA叫做Z-DNA。显然，Z-DNA和最常见的右旋DNA（B-DNA）的外观并不是镜像对称的关系。B-DNA很柔和，而Z-DNA很峥嵘。这就产生了一个问题：为什么DNA双螺旋大多是右旋的，为什么左旋DNA和右旋DNA看上去并不是对称的关系？

　　图2

　　这一步有没有涉及到关于对称性的物理规律呢？并没有。说穿了其实一点都不复杂，因为DNA是一种多聚物，而组成它的小分子本身就是不对称的。DNA的全名叫脱氧核糖核酸，它是由脱氧核糖核苷酸组成的，而每一个脱氧核糖核苷酸又是由脱氧核糖、碱基和磷酸组成的。其中，碱基（嘌呤和嘧啶）是扁平分子，没有手性；脱氧核糖则都是D-型的；磷原子也是手性原子，不过这里我们不讨论了。单单一个核糖就足够了。构成DNA的小分子本身是不对称的，这导致了DNA左旋和右旋的能量状态是不同的，右旋是更稳定的状态。

　　类似地，组成蛋白质的氨基酸都是L-型的（除了甘氨酸），因此蛋白质最常见的alpha-螺旋是右旋的。左旋的alpha-螺旋也有，但它和右手alpha-螺旋也不是对称的关系。

　　而且，即使左手螺旋和右手螺旋看上去是对称的，它们实际上仍然不是对称的，因为组成它们的小分子本身是不对称的。就像图3，虽然两个字母乍一看是对称的，但每一个小单位都 是不对称的。

　　图3

　　那么，就产生了一个问题：如果我们把生物界的小分子都换成镜像分子，比如核糖、葡萄糖都换成L-型，氨基酸都换成D-型，能不能造出镜像生物，他们有左旋的DNA，和左旋的alpha-螺旋蛋白，右旋的核小体……？

　　原则上是可以的。这实际上是宇称守恒的问题。迄今人们发现的宇称不守恒仅限于弱相互作用下的情况，并没有发现化学发应中有宇称不守恒的现象。生化反应也是化学反应，理论上在镜像的世界里，生化规律应该是不变的。

　　那么，有没有办法验证呢？比如造出一个“左旋”生命……

　　没办法。现在别说造出一个镜像生命，就是造出一个普通的“右旋”生命也办不到。生命活动的基本单位是细胞，我们至今没法把一堆生化物质拼成一个细胞，所有的细胞都是之前的细胞分裂出来的。

　　那么，退而求其次呢？我们知道病毒和类病毒是介于生命与非生命之间的物质，类病毒连蛋白质都不含，本身就是一个RNA分子。这个倒是可以，我们可以合成一个左旋的类病毒，不过仍然没办法验证它的活性，因为找不到一个左旋的宿主供它们寄生。

　　如果再退而求其次呢？有些酶不是蛋白质，而是RNA，叫做核酶。最小的核酶就只有十几个核苷酸组成。我们可以合成左旋的核酶，检测它们的酶活性，这只是一步生化反应，不涉及一个生命过程。这方面的实验已经有人做过了，结果左旋的核酶也是有活性的。

　　可是，基本没办法再推进了。

　　然后，人们还是要问：既然生命世界是宇称守恒的，为什么我们现在的生物都是右旋的呢？为什么不会同时存在左旋和右旋的生命呢？

　　一般认为这只是一个偶然的结果。生命的起源经历了漫长的化学进化，可以认为左旋生命与右旋的原始生命产生的机会是均等的，最初甚至可能共存过，维持彼此消长的平衡，可一旦天平倾斜超过某个程度，便再也回不来了，就像螺丝钉的螺纹，最初发明的时候可能两个方向都有，可后来右旋螺纹成了主流，进而成了行业规范，左旋便没有市场了（除了一些特殊的场合）。

　　生化物质几乎全是生命合成的，自然界本来很少。葡萄糖是光合作用的酶系合成的，磷脂、核糖、氨基酸都是酶催化合成的，酶是基因编码的，基因记录在核酸上，核酸又是酶合成的……这样就形成了一个闭环，不符合这个行业标准的生命就不可能产生了。

　　-完-

　　dna双螺旋结构推荐文章5：“照片51号”解密DNA双螺旋结构 | 科学史小画 编者按：中科院之声不定期手绘一张“科学史小画”，为大家介绍一段科学史和其背后的故事。

　　DNA双螺旋结构的发现堪称现代生物学史上一项划时代的成就。沃森和克里克发现“双螺旋”的故事可谓人尽皆知。但是，你知道吗她所拍摄的DNA晶体衍射图片——“照片51号”是解密DNA双螺旋结构的关键线索。此物质的相关数据，为沃森、克里克得出DNA结构起到了决定性作用。而照片的拍摄者就是英国物理化学家罗莎琳德·富兰克林。

　　1920年7月25日，富兰克林出生于英国伦敦，少年和青年时均受到良好教育的她，从小就有志于自然科学。由于富兰克林生活在一个自由且能充分表达个人观点的家庭环境中，这为她在以后科学研究中的独立思考奠定了好的基础。1938年，她以优异的成绩进入剑桥大学，开始更加深入全面地学习自然科学方面的知识。在剑桥大学学习期间，她在自然科学理论上打下了坚实的基础。1947年，富兰克林进入法国巴黎国家药物局中心实验室，开始了她的X射线衍射技术的科学研究生涯。1950年她被聘为英国国王学院研究员，加入到用X射线衍射技术进行DNA结构的研究中。富兰克林利用丰富的经验和实验技术，于1952年5月拍摄了高清晰度的DNA(B型)X射线衍射图谱，并对所得到的照片和数据进行了科学的分析。由此初步得出判定，B型DNA应该是一种螺旋型结构，并且按照布拉格公式计算出了DNA分子平均直径和相临核苷酸之间的间距等基本数据。此外DNA非常容易吸水和脱水，而水分子主要被吸引在DNA链中的磷酸基周围，富兰克林根据这些特征，运用帕特生函数分析中的堆积法，推测磷酸基团应该位于DNA链外面，而碱基则位于链的内部。可以说，这为最终阐明DNA的结构迈出了至关重要的一步。

　　这张被称作“照片51号”的DNA图谱，被贝尔纳形容为：“几乎是有史以来最美的一张X射线照片。”但是富兰克林当时并未发表研究成果，而且由于A型DNA结构数据仍不足以支持螺旋型，因此她继续将研究焦点放在了A型DNA上。

　　1953年1月，实验室的同事威尔金斯将照片51号拿给沃森过目，这使得沃森与克里克重启了对DNA结构模型的建构。《自然》期刊于1953年4月25日同时发表了三篇论文，顺序是以沃森与克里克为先，再来是威尔金斯等人，最后是富兰克林。沃森与克里克在论文中提及他们是受到威尔金斯与富兰克林等人的启发，但当时并未详细说明。后来沃森与克里克皆坦承，富兰克林的研究结果是建构双螺旋结构的必要线索。DNA双螺旋结构的发现是生物学的一座里程碑，是分子生物学时代的开端，而富兰克林的贡献是毋庸置疑的。